编辑丨王多鱼

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2022年，来自中国的研究团队在国际四大医学期刊之首的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了6篇临床试验论著（Original Article），据悉，这创下了中国团队一年内在NEJM发表临床试验论文最多的记录。

这些临床试验涉及减肥、心脏病治疗、脑卒中治疗，以及新冠疫苗和新冠治疗药物，论文作者来自南方医科大学南方医院、中国科学院微生物研究所、浙江大学医学院附属第二医院、首都医科大学宣武医院、中国科学技术大学附属第一医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、仁济医院等单位。

限时饮食与减肥

2022年4月21日，南方医科大学南方医院张惠杰团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss 的研究论文【1】。

这项随机对照临床试验证实：限时饮食干预是一种安全、有效且可替代的肥胖管理方案，并强调了在坚持限时饮食的同时限制热量摄入的重要性。

对限时饮食的科学性、安全性做出了验证。该研究严格筛选了139名成年肥胖患者，随机分为限时饮食组和常规能量限制组，进行为期12个月的干预。限时饮食组每日进食时间为8:00-16:00，8小时限时饮食期外只允许使用无热量饮料，而常规热量限制组则不限制任何进食时间。

两组均接受相同的热量限制（约占患者在干预前每日热量摄入量的75%），其中男性1500-1800千卡/天，女性1200-1500千卡/天。研究发现干预12个月后，限时饮食组患者较基线平均体重减轻8.0kg，常规热量限制组患者平均体重减轻6.3kg，两组同样有效。这项研究成果表明，限时饮食干预是体重管理的安全、有效且可替代的选择，同时限制热量摄入在限时饮食模式发挥减重疗效中的重要作用。

新冠疫苗

2022年5月5日，中国科学院微生物研究所高福院士团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Efficacy and Safety of the RBD-Dimer–Based Covid-19 Vaccine ZF2001 in Adults 的研究论文【2】。

该论文报道了高福院士团队研发的蛋白亚单位新冠疫苗ZF2001的国际多中心随机、双盲、安慰剂对照3期临床试验结果。

从2020年12月12日至2021年12月15日，共计28873名参与者接种了至少1剂ZF2001疫苗或安慰剂，并被纳入安全性分析；完成3剂接种方案的25193名参与者被纳入在第二个数据截止日期2021年12月15日进行的最新主要疗效分析，这些参与者有约6个月的随访数据。在最新分析中，ZF2001组12625名参与者中的158名和安慰剂组12568名参与者中的580名发生了主要终点，疫苗效力为75.7%。ZF2001组6名参与者和安慰剂组43名参与者发生了重症至危重症Covid-19，疫苗效力为87.6%；两组分别有2名和12名参与者发生Covid-19相关死亡，疫苗效力为86.5%，两组的不良事件和严重不良事件发生率平衡，未发生与疫苗相关的死亡。大多数不良反应（98.5%）为1级或2级。

在大规模成人队列中，在全程接种疫苗后至少6个月内，ZF2001疫苗安全，并且可有效预防有症状以及重症至危重症Covid-19。

冠心病介入治疗

2022年9月1日，浙江大学医学院附属第二医院王建安教授和首尔大学医院Bon-Kwon Koo教授领导的研究团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Fractional Flow Reserve or Intravascular Ultrasonography to Guide PCI 的研究论文【3】。

该研究比较了FFR与IVUS在介入治疗中的指导价值，旨在弥补指南缺口，给予患者更精准、更合理的治疗。这是NEJM首次发表中国团队作为主要通讯作者和第一作者的研究者发起的国际多中心临床试验。

对于冠状动脉中度狭窄患者的经皮冠状动脉介入治疗（PCI），心内科医生一般使用血流储备分数（FFR）评估狭窄引起缺血的可能性，并决定是否需要PCI，而IVUS则用于选择合适的支架尺寸，并在支架植入后确定位置和尺寸是否合适。因此，联合应用FFR和IVUS被视为当前最优方法。但由于许多心导管室仅配备FFR和IVUS中的一种，我们需要了解可否只通过其中一种设备指导PCI。

这项前瞻性、随机、开放标签试验在中国和韩国18个中心开展，入组1682例冠状动脉中度狭窄患者，头对头比较FFR和IVUS指导的PCI。根据试验设定的血运重建标准，FFR组44.4%和IVUS组65.3%的患者植入支架。2年时，在复合主要结局全因死亡、心肌梗死或再次血运重建方面，FFR不劣于IVUS（8.1% vs. 8.5%，非劣效性P=0.01）。

背靠背两项脑卒中临床研究

2022年10月13日，首都医科大学宣武医院吉训明教授团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Trial of Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke Due to Basilar-Artery Occlusion 的研究论文【4】。

这项研究证实，在基底动脉闭塞性卒中患者症状出现后6-24小时内，血栓切除术在90天功能状态良好的比例高于药物治疗，这进一步明确了血管内治疗在急性基底动脉闭塞患者中显著优于单纯最佳药物治疗。

这项在中国进行的一项为期5年的临床试验中，研究组以1:1的比例随机将症状出现后6至24小时出现基底动脉卒中的患者分为两组，一组接受药物治疗加血栓切除术，另一组仅接受药物治疗（对照组）。最初的主要结局为在90天时，改良Rankin量表（范围为0至6分，0分表示无残疾，4分表示中重度残疾，6分表示死亡）的得分为0至4，改为功能状态良好（改良Rankins量表得分为0到3分，3分表示中度残疾）。主要安全性结局为24小时有症状性颅内出血和90天死亡率。

共有217名患者（血栓切除组110名，对照组107名）被纳入分析；随机分组发生在症状出现后平均663分钟。由于血栓切除术的优越性，在预先指定的中期分析时便停止了登记。血栓切除组中有14%的患者使用了溶栓治疗，而对照组中有21%的患者。血栓切除组中有51名患者（46%）改良Rankin量表得分为0至3分（主要结局），对照组中有26名患者（24%），校正比率为1.81，组间差异显著。

两组达到改良Rankin量表0至4分的最初主要结局的患者分别占55%和43%，校正比率为1.21。血栓切除组102例患者中有6例（6%）出现症状性颅内出血，对照组88例患者中只有1例（1%），风险比为5.18。血栓切除组90天死亡率为31%，对照组为42%，校正后的风险比为0.75。血栓切除组中有11%的患者发生手术并发症。

这项研究结果表明，对于症状出现后6至24小时出现的基底动脉闭塞性中风患者，血栓切除术导致90天时功能状态良好的患者比例高于药物治疗，但与手术并发症和更多脑出血等不良事件相关。

2022年10月13日，中国科学技术大学附属第一医院胡伟、刘新峰教授团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Trial of Endovascular Treatment of Acute Basilar-Artery Occlusion 的研究论文【5】。

这项针对动脉取栓治疗急性基底动脉闭塞有效性和安全性进行了前瞻性、多中心、随机对照研究表明：在发病12小时内，急性基底动脉闭塞患者能从动脉取栓治疗中获益；相比较最佳药物治疗，动脉取栓治疗能够显著提高患者生活自理能力、降低死亡率。

这项研究结果表明，参照衡量脑卒中后患者神经功能恢复状况的改良Rankin量表（mRS），急性基底动脉闭塞取栓治疗组的患者90天内到达较好神经功能预后的比例显著优于最佳药物治疗组。在所有次要结局中，取栓治疗组也有显著优势，其中取栓治疗组患者90天内独立生活能力的比例显著优于对照组，获益比均可与前循环血管内治疗相较最佳药物治疗的获益相媲美。此外，取栓治疗组还显示出更低的90天内死亡风险。

对于发生基底动脉卒中、且在基底动脉闭塞发作后12小时内就诊的中国患者，联合血管内取栓与最佳治疗可以改善90天时的功能结局，但联合治疗与颅内出血相关。

据悉，这两项研究是NEJM首次背靠背发表来自两个中国团队领导的多中心随机对照临床试验论著。

国产新冠治疗药物

2022年12月28日，上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士牵头，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇题为：VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19 的研究论文【6】。

这项3期随机对照临床试验头对头比较了国产新冠药物VV116与辉瑞新冠药物Paxlovid的效果，结果显示，对于有高危因素的轻中度COVID-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，VV116非劣于Paxlovid（4天vs5天；风险比为1.17），且不良事件更少。

这也是Omicron流行期间首个针对COVID-19患者开展的国产口服抗病毒药物头对头3期临床试验。

在这项在Omicron流行期间的非劣效性、观察者设盲的3期随机试验。有症状的轻度至中度且进展风险高的COVID-19患者，被分配接受接受VV116或Paxlovid的为期5天的疗程。VV116的口服剂量为第1天每12小时服用600毫克，第2-5天每12小时服用300毫克。Paxlovid的口服剂量为5天内每12小时服用300毫克Nirmatrelvir+100毫克Ritonavir。

主要终点为截至第28天时，至持续临床康复的时间。持续临床康复被定义为所有与COVID-19相关的目标症状缓解到每个症状之和的总分为0或1分且持续两天（分数范围为0-3分，分数越高越严重）。风险比的双侧95%置信区间的下限大于0.8则被认为是非劣效性的，风险比>1表明VV116的至持续临床康复时间比Paxlovid短。

在这项临床试验中，共771名新冠患者参与（其中23.4%的参与者未接种新冠疫苗；92.1%的参与者属于轻型，参与者年龄在18-94岁之间，平均年龄为53岁，60岁及以上的比例为37.7%），其中384人接受VV116治疗，387人接受Paxlovid治疗。初步分析中，就至持续临床康复时间而言，VV116与Paxlovid的非劣效性被证实（风险比为1.17，95%置信区间为1.01-1.35），并在最终分析中保持不变（中位数，VV116为4天，Paxlovid为5天；风险比为1.17，95%置信区间为1.02-1.36）。

在最终分析中，VV116治疗组与Paxlovid治疗组在至症状持续缓解的时间（连续两天11项COVID-19相关目标症状为0分）和至SARS-CoV-2检测首次呈阴性的时间没有显著差异。截至第28天，两组均无参与者死亡或发展为重症。此外，VV116治疗组的不良事件发生率低于Paxlovid治疗组，前者为67.4%，后者为77.3%。

总的来说，这项头对头比较的3期临床实验结果显示，在高危因素的轻中度COVID-19成年患者中，VV116在至持续临床康复的时间方面不劣于Paxlovid，且安全性问题较少。

论文链接：

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114833

2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2202261

3. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201546

4. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2207576

5. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206317

6. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822

标签： 创纪录中国团队2022年发表6篇NEJM临床试验论文